Buch, Deutsch, 250 Seiten, Format (B × H): 145 mm x 210 mm
Buch, Deutsch, 250 Seiten, Format (B × H): 145 mm x 210 mm
ISBN: 978-3-8325-0256-0
Verlag: Logos
Für die vorliegende Arbeit wurden potentielle Faktor Xa-Inhibitoren synthetisiert und in mikrobiologischen Untersuchungen gegen Faktor Xa und andere Serinproteasen getestet. Aus der Struktur des aktiven Zentrums von FXa mit seinen Spezifitätstaschen (S1-Box und S4-Box) wurde eine Leitstruktur abgeleitet, in der ein Linkerbaustein einen S1- mit einem S4-Liganden verknüpft. Als Linker kamen die beiden Dianhydrohexitole Isosorbid und Isomannid zum Einsatz. Als S1-Elemente dienten unterschiedlich substituierte Benzamidine. Die ersten synthetisierten Verbindungen waren Bisbenzamidine. Sie zeigten, dass sich die Dianhydrohexitole gut als Leitstruktur für FXa-Inhibitoren eignen: beste IC50-Werte 150 bzw. 180 nM. Als S4-Liganden wurden Pyridine und Phenyl-Gruppen mit Amid- oder Lactam-Substituenten getestet. Die entsprechenden Benzamidin-Verbindungen waren jedoch inaktiv. Biphenyle mit ortho-SO2NH2- bzw. ortho-SO2CH3-Substituenten dagegen zeigten biologische Wirksamkeit gegen FXa. Am aktivsten erwiesen sich die Varianten mit einem para-substituierten Benzamidin in exo-Stellung am Linker (Isosorbid-Struktur): beste IC50-Werte 1.0 bzw. 1.3 mM. In den Synthesen der Biphenyl-Verbindungen mussten unter anderem die Umwandlung eines Arylamins in ein Arylhalogenid und Suzuki- bzw. Negishi-Kreuzkupplungen mit sterisch sehr anspruchsvollen ortho-Substituenten optimiert werden. Mit computergestützten Docking-Experimenten (FlexX) konnten Informationen zum Bindungsmodus der Inhibitoren in FXa erhalten werden. Die größten Einflüsse auf die Bindung an FXa haben die twin-twin-Salzbrücke zwischen der Amidin-Funktion und dem Asp189-Carboxylat in der S1-Tasche und die Aren-Aren-Wechselwirkungen der Biphenyl-Einheit mit den aromatischen Seitenketten von Tyr99, Phe174 und Trp215.
